Tuberculose (update 1-9-2015)

Etiologie

Mycobacteriën zijn een groep van staafvormige bacteriën. Door het hoge lipidegehalte in de celwand laten ze een opgenomen kleurstof moeilijk los, ook onder invloed van zuur. Vandaar dat mycobacteriën ook wel zuurvaste staafjes worden genoemd. Mycobacteriën verdelen we in twee groepen:

1. Strikt pathogene soorten
Hiertoe behoren M. tuberculosis en M. bovis, de verwekkers van tuberculose, en M. leprae, de verwekker van lepra. Mycobacterium tuberculosis heeft de mens nodig om zich te kunnen handhaven. Mycobacterium bovis heeft het rund als belangrijkste gastheer en kan bij de mens tuberculose veroorzaken die niet is te onderscheiden van die veroorzaakt door M. tuberculosis. Mycobacterium tuberculosis complex: groep van mycobacteriën met als belangrijkste vertegenwoordigers M. tuberculosis en M. bovis.

2. Atypische mycobacteriën
Er zijn meer dan 30 andere soorten mycobacteriën die vrij in de natuur of als commensaal bij mens en dier voorkomen. Onder deze atypische mycobacteriën bevinden zich soorten die tuberculeuze afwijkingen kunnen veroorzaken met name bij immuungecompromitteerde patiënten (tabel). In dit kader is vooral M. avium-intracellulare, de verwekker van tuberculose bij vogels, van belang. De betekenis van deze soort is door de HIV problematiek duidelijk toegenomen. Mycobacterium avium complex: groep van mycobacteriën met als belangrijkste vertegenwoordiger Mycobacterium avium-intracellulare.

GROEP SOORTEN ZIEKTEBEELD
  M. bovis tuberculose
  M. leprae lepra
     
Potentieel pathogeen M. avium-intracellulare tuberculeuze longafwijkingen en gedissemineerde infecties bij AIDS
  M. kansasii tuberculeuze longafwijkingen met name bij preëxistent longlijden
  M. marinum papuleuze, soms etterige huidafwijkingen (aquarium houders)
  M. scrofulaceum submandibulaire lymfadenitis bij kinderen van 1-3 jaar
  M. fortuitum
M. chelonei
weke delen infecties na chirurgische ingrepen of injecties
     
Zelden pathogeen M. gordonae  
  M. smegmatis  
Strikt pathogeen M. tuberculosis tuberculose

Pathogenese en natuurlijk beloop

Tuberculose is in 95% van de gevallen het gevolg van aerogene besmetting in de omgeving van een hoestende patiënt met longtuberculose (open tuberculose). Besmetting langs orale weg of via de huid komt zelden voor. Het klinische beloop van tuberculose hangt sterk af van de afweer van de patiënt. Immuuncompetente patiënten reageren vier tot acht weken na besmetting met een cellulaire immuunrespons die zich uit in een vertraagd type overgevoeligheid tegen tuberculine (een extracellulair product van M. tuberculosis). De klinische verschijnselen die voorafgaan aan de ontwikkeling van deze cellulaire immuunrespons worden samengevat als primaire tuberculose. De latere verschijnselen t.g.v. re-activatie als niet-primaire tuberculose of orgaantuberculose.

Primaire longtubercelose

Nadat de tuberkelbacteriën zijn opgenomen in alveolaire macrofagen ontstaat een enkele millimeters grote, meestal subpleuraal gelegen ontstekingshaard: de primaire haard. Via lymfogene verspreiding worden de regionale hiluslymfklieren geïnfecteerd. De primaire haard vormt samen met de ontstoken lymfklieren het primaire complex. Dit proces verloopt klinisch altijd zonder verschijnselen. Meestal komt het proces in het stadium van het primaire complex tot stilstand, door de cellulaire immuunrespons. Wanneer dit echter niet gebeurt, ontstaat een progressief primair complex dat kan leiden tot ernstige complicaties:
- miliaire tuberculose
- meningitis tuberculosa

Reactivatie van tubercelose

In principe heeft iedereen die longtuberculose heeft doorgemaakt kans op reactivatie. Dit is het gevolg van hematogene uitzaaiing tijdens de primaire aandoening, waarbij enkele miliaire haarden niet volledig zijn genezen. Deze latente haarden geven vervolgens bij vermindering van weerstand aanleiding tot reactivatie. Wanneer dit in de long gebeurt, ontstaan er cavernen. Het tijdsinterval tussen primaire tuberculose en reactivatie varieert tussen maanden tot jaren.

HIV en tubercelose

Het natuurlijk beloop van tuberculose wordt sterk beïnvloed wanneer er tegelijk een infectie met HIV speelt vanwege de gestoorde cellulaire afweer. Omgekeerd wordt het beloop van een HIV-infectie beïnvloed door een (latente) infectie met M. tuberculosis:
- HIV-geïnfecteerden ontwikkelen na primaire besmetting vaker en sneller een actieve tuberculose.
- Reactivatie van latente tuberculose komt bij HIV-geïnfecteerden vaker voor.
- HIV-geïnfecteerden reageren na besmetting minder vaak met een positieve reactie van Mantoux.
- Primaire extrapulmonale tuberculose komt bij HIV-geïnfecteerden vaker voor.
- Activatie van macrofagen als afweerreactie op een infectie bevordert de expressie van HIV.
- Een onbehandelde latente infectie met M. tuberculosis bevordert de progressie tot AIDS.
- Malabsorptie van tuberculostatica bij AIDS bemoeilijkt de behandeling.

Het is te overwegen nieuwe tuberculosepatiënten te onderzoeken op HIV.

Reactie van Mantroux

De reactie toont het vertraagde type overgevoeligheid tegen tuberculine aan dat ontstaat na een eerder contact met tuberkelbacteriën. Dit vertraagde type uit zich door een induratie. Deze induratie is het gevolg van een cellig infiltraat dat bestaat uit lymfocyten en macrofagen. De reactie van Mantoux wordt standaard uitgevoerd met gezuiverd tuberculine van M. tuberculosis (PPD = purified protein derivative). Hoewel de tuberculines van M. bovis en atypische mycobacteriën kruisreageren met het tuberculine van M. tuberculosis wordt toch een sterkere reactie oftewel een grotere induratie waargenomen na inspuiten van homoloog tuberculine.

Uitvoering en interpretatie

Uitvoering

- 1 IE PPD intracutaan inspuiten aan de strekzijde van de linkeronderarm
- na 72 uur induratie in mm aflezen en noteren, erytheem is niet van belang

Interpretatie

Bij immuuncompetente personen geldt een induratie van 10 mm als grens tussen een positieve en negatieve reactie. De meeste immuuncompetente personen die niet met tuberculose zijn besmet, vertonen geen induratie. Een klein deel van hen vertoont een induratie tot 5 mm. Een deel van de zwakke reacties (< 10 mm) berust op kruisreactie van atypische mycobacteriën met het gewone tuberculine. Ouderen die een tuberculose hebben doorgemaakt, kunnen toch een negatieve reactie vertonen. Bij herhaling van de reactie na een tot twee weken op de andere arm is de reactie dan positief. De eerste injectie heeft daarbij als herinneringsprikkel gediend. Bij immuungecompromitteerde patiënten (AIDS, dialyse) is de induratie ondanks besmetting regelmatig < 10 mm.

TBC-IGRA (Quantiferon)

De TBC-IGRA (Interferon-gamma release assay) is een test die de in vitro respons van T-cellen (verkregen uit het bloed van de patiënt) tegen M. tuberculosis antigenen meet. T-lymfocyten van mensen die met M.tuberculosis geïnfecteerd zijn (geweest) zullen deze antigenen herkennen en in reactie daarop IFN-gamma uitscheiden. Omdat de gebruikte antigenen vrijwel specifiek zijn voor M. tuberculosis (uitzonderingen zijn M.marinum, M. szulgai en M. kansasii) ligt de specificiteit van de TBC-IGRA hoger dan die van de reactie van Mantoux.

Benodigd Patiëntenmateriaal

Voor de TBC-IGRA zijn drie buizen bloed nodig:
- een buis met daarin de specifieke antigenen
- een buis met een mitogen dat T-cellen aanzet tot IFN-gamma productie (positieve controle)
- een buis zonder toevoegingen (negatieve controle)

Interpretatie

De sensitiviteit van de IGRA bij actieve tuberculose loopt uiteen van 62 tot 100%. Over de sensitiviteit voor het aantonen van latente tuberculose bestaan nog geen rechtstreekse gegevens.
- De IGRA-respons vertoont geen kruisreactie met de BCG-vaccinatie.
- De IGRA-respons differentieert niet tussen latente infectie en actieve tuberculose.
- De IGRA vertoont geen boosting fenomeen.
- De IGRA is waarschijnlijk ongeschikt voor monitoring van de medicamenteuze behandeling van tuberculose.

Epidemiologie

Naar schatting is 40% van de wereldbevolking geïnfecteerd met M. tuberculosis. Het aantal doden ten gevolge van tuberculose bedraagt drie tot vijf miljoen per jaar. In Europa wordt sinds de vorige eeuw door verbeterende levensomstandigheden een daling van het aantal ziekte- en sterftegevallen waargenomen. Deze daling versnelde na 1945 verder door het beschikbaar komen van tuberculostatica. In het midden van de jaren tachtig boog de dalende incidentiecurve echter om in een stijging. Van 1990 tot 1995 nam de jaarlijkse stijging toe van 10% tot 30%.

Oorzaken van de toename

De toenemende migratie uit landen met een hoge tuberculose-incidentie (Azië, Afrika) is een oorzaak. In Nederland is 50% van de tuberculosepatiënten van buitenlandse afkomst. In de grote steden ligt dit percentage zelfs rond 70%. Ook hebben maatschappelijke veranderingen geleid tot een toenemende incidentie van tuberculose bij alcohol- en drugverslaafden, en dak- en thuislozen. Juist deze groepen hebben problemen met therapietrouw. Dit werkt op zijn beurt de ontwikkeling van (multi)resistentie in de hand. De toenemende vergrijzing van de bevolking hangt samen met toenemende kans op reactivatie van een latente tuberculose.

Risicogroepen voor tubercelose

- contacten van patiënten met besmettelijke tuberculose
- personen (oorspronkelijk) afkomstig uit Azië en Afrika
- dak- en thuislozen
- alcohol- en drugverslaafden
- patiënten met tuberculose in de anamnese
- werkers in de gezondheidszorg
- reizigers uit endemische gebieden (Azië, Afrika)
- HIV-geïnfecteerden

Tubercelose na primaire besmetting

Hoestende patiënten met een positief auramine/ZN preparaat zijn de belangrijkste besmettingsbron. Extrapulmonale processen dragen niet of nauwelijks bij tot de overdracht van M. tuberculosis. De besmettelijkheid is het grootst in de directe omgeving van een hoestende patiënt. De ervaring leert dat besmetting meestal beperkt blijft tot nauwe contacten in huis, bus, school, disco of ziekenhuis. De kans op besmetting of tuberculineomslag na nauw contact met een onbehandelde tuberculosepatiënt is:
- 30% bij een auramine/ZN positief sputum
- 10% bij een auramine/ZN negatief sputum

Meer dan 90% van de personen met een tuberculineomslag blijft asymptomatisch. Bij de resterende 10% ontwikkelt zich, indien niet profylactisch behandeld, uiteindelijk een actieve tuberculose:
- de ene helft ontwikkelt binnen twee jaar een acute tuberculose
- de andere helft reageert met een reactivatie van een latente tuberculose, meestal op oudere leeftijd

Bij HIV-geïnfecteerden liggen deze percentages beduidend hoger.

Atypische mycobacteriën en HIV

Infecties met atypische mycobacteriën komen bij HIV-geïnfecteerden frequent voor. In het stadium van AIDS, wanneer de afweer sterk is afgenomen, worden bij 20-40% van de patiënten gedissemineerde infecties door M. avium-intracellulare vastgesteld. Het is te overwegen om nieuwe tuberculose patiënten te onderzoeken op HIV.