Verwekkers
- Auto-antistoffen
De etiologie van deze ziekte die 1% van de wereld bevolking treft en kan leiden tot ernstige invaliditeit, is nog onbekend.
Patiënten met RA laten een zeer variabel ziekteverloop zien. Al in de eerste 2 jaar kan substantiële (irreversibele) schade aan de gewrichten ontstaan. Verschillende studies van de laatste jaren laten zien dat deze schade kan worden beperkt door een vroegtijdige (agressieve) therapeutische interventie. De “disease modifying anti-rheumatic drugs (DMARD’s)” die hiervoor worden aangewend zijn echter zeer kostbaar en niet vrij van ernstige bijwerkingen. Om die reden, maar ook omdat in de meerderheid van patiënten met artritis waarbij geen sprake is van RA, de ziekte “zelflimiterend” is, is het van groot belang om vroegtijdig te kunnen differentiëren tussen RA en andere vormen van artritis.
Pathogenese
De etiologie van RA is nog voor een groot deel onduidelijk. Evenals bij andere auto-immuunziekten lijkt ook het ontstaan van RA multifactorieel te zijn. Er lijkt een associatie met bepaalde HLA-genotypen te bestaan (HLA-DR4) en zowel cellulaire als humorale componenten van de specifieke en aspecifieke afweersysteem spelen een rol. Men vermoedt dat microbiële infecties de feitelijke trigger zijn voor de ontspoorde immuunreactie.
Het resultaat van deze immuunreactie is een diffuse progressieve synovitis. De synovitis breidt zich uit tot een omvangrijke hypertrofie: de reumatoïde pannus. De reumatoïde pannus infiltreert en erodeert het gewrichtskraakbeen en het botweefsel. Gevolg: decalcificatie en op den duur vervanging door bindweefsel. De recalcificatie van het bindweefsel leidt tot ankylose van gewrichten, verlies van functie, deformatie en invaliditeit.
Symptomatologie
Gewrichtsverschijnselen met ernstige pijn staan op de voorgrond:
- Meestal symmetrisch
- In de regel begin aan de kleine gewrichten van de handen
- Karakteristieke ochtendstijfheid
- Zwelling en functiebeperking
- Uiteindelijk deformiteiten
- Soms ook subcutane noduli (vrijwel alleen bij seropositieve RA)
Epidemiologie
- Reumatoïde artritis treft ca. 1% van de bevolking
- Het aantal nieuwe gevallen per jaar (incidentie) bedraagt 0,1%
- Circa 70% van de patiënten zijn vrouwen, de symptomen beginnen meestal op 30-50 jarige leeftijd
- Voor een gemiddelde huisartsenpraktijk zou dit betekenen: + 2 nieuwe patiënten per jaar en in totaal ca. 40 patiënten in verschillende stadia
- Reumatoïde Artritis komt vaker voor in een nat en koud klimaat.
RA in de huisartsenpraktijk
De komst van de specifieke en predictieve reumatesten zet aan tot verschillende discussies. Enerzijds binnen de reumatologie praktijk over hoe zinvol het is om mensen bij wie voorbodes van RA zich aandienen te behandelen en anderzijds bij welke groep van patiënten een anti-CCP test moet worden aangevraagd.
Richtlijn
In de Regionale Transmurale afspraak van de transmurale werkgroep Reumatoïde Artritis, wordt voorgesteld bij artritiden anders dan een acuut ontstane monoartritis, afhankelijk van de ernst van de klachten eerst te behandelen met NSAID, rust en koelen. Blijven de klachten langer dan 4 weken bestaan dan wordt geadviseerd IgM-RF, anti-CCP antistoffen, BSE en CRP te laten bepalen.
IgM-RF (Reumafactor type IgM)
Al zestig jaar draagt de reumafactor (RF) bij aan het stellen van de diagnose RA en de test is ook opgenomen in de ACR (American College of Rheumatology; voorheen American Rheumatism Association) criteria. Echter, de RF test is onvoldoende specifiek (82%): de antistoffen tegen IgG die worden gemeten, worden niet alleen bij RA aangemaakt maar ook bij andere (systemische) auto-immuun ziekten en bij infecties. Bovendien kan bij 1-5% van de gezonde populatie RF worden aangetoond en zelfs bij 20% van de (gezonde) mensen van 75 jaar en ouder.
Hoewel reumafactoren van verschillende immuunglobuline klassen (IgM, IgG, IgA) zijn beschreven, is alleen van de IgM-RF (antistoffen van de IgM klasse die gericht zijn tegen het constante deel van IgG immuunglobulinen) de associatie met RA en met de prognose van de ziekte duidelijk. Testen die alle klassen reumafactoren meten (Waaler-Rose en latex-agglutinatie testen) hebben dan ook de laatste jaren plaatsgemaakt voor de meer specifieke en meer sensitieve IgM-RF testen (ELISA).
ACCP (anti-CCP antistoffen)
In 1996, toen de groep van van Venrooij in Nijmegen antistoffen tegen gecitrullineerde eiwitten beschreef in het serum van RA patiënten, werd de basis voor een nieuwe specifiekere reumatest gelegd. Een commerciële anti-CCP ELISA is sinds 2000 op de markt en inmiddels is een tweede generatie test in gebruik. De specificiteit van deze test is opmerkelijk hoog (bijna 100%). Er worden geen anti-CCP antistoffen beschreven bij gezonde individuen of andere (auto-immuun gerelateerde) ziektebeelden. Bovendien blijkt de anti-CCP test een onafhankelijke en specifieke parameter voor de vroege diagnose van RA. Of de hoogte van de anti-CCP titer een maat is voor de agressiviteit van de ziekte moet nader worden onderzocht.
Rol van reumafactoren en anti-CCP antistoffen in de pathogenese van RA
Reumafactoren (antistoffen tegen het constante deel van IgG) vormen met IgG moleculen immuuncomplexen die kunnen neerslaan in de vaatwand van venulen. Hierdoor wordt het complementsysteem lokaal geactiveerd, waardoor neutrofiele granulocyten worden aangetrokken. Proteolytische enzymen en zuurstofradicalen beschadigen het omliggende weefsel. Macrofagen en lymfocyten arriveren ter plaatse en produceren cytokinen die de immuunreactie verder beïnvloeden. Een centrale rol is weggelegd voor TNF.
Het enzym peptidylargininedeiminase (PAD) dat vrijkomt uit dode macrofagen en granulocyten en onder invloed van calcium wordt geactiveerd, citrullineert (arginine residuen vervangen door citrulline residuen) eiwitten zoals fibrine. Tegen deze gecitrullineerde eiwitten (die als ‘vreemd’ worden gezien door het immuunsysteem) worden antistoffen gegenereerd (anti-cyclic citrullinated peptide; anti-CCP antistoffen). Deze anti-CCP antistoffen kunnen de in gang gezette immuunreactie weer verder activeren door te binden aan macrofagen.
Interpretatie
Gezien de hoge specificiteit van de anti-CCP antistoffen en de voorspellende waarde van de test, is een positieve anti-CCP test bij een voor RA verdachte patiënt een goede reden voor doorverwijzing naar een reumatoloog.
Hoewel de tweede generatie anti-CCP test aan sensitiviteit nauwelijks meer onder doet voor de IgM-RF test, is de laatste nog steeds wat sensitiever. Ook wordt de IgM-RF gebruikt in de screening naar andere systemische auto-immuunziekten. Met de hoog sensitieve assay (IgM-RF) worden zo min mogelijk RA patiënten gemist en de hoog specifieke anti-CCP test maakt het mogelijk de patiënt versneld door te verwijzen naar een reumatoloog voor een vroege interventie.
Het stellen van de diagnose en het instellen van de therapie gebeurt in de regel door de specialist. Niettemin kan de eerste aanzet voor de diagnose al in de huisartsenpraktijk geschieden.
De therapie voor RA bestaat uit immuunsuppressie. De reumatoloog zal afhankelijk van ziekte activiteit en tal van andere factoren vaker en sneller uitwijken naar de zogenaamde immuun modulerende geneesmiddelen zoals anti-TNF.